MARIPOSA 耐药机制分析（AACR 2026）：一线双靶 vs 奥希替尼的耐药谱差异
类型: 临床试验事后分析 发表日期: 2026-04-17 入库日期: 2026-05-21 来源: AACR 2026 Annual Meeting (Abstract LB474) 标签: EGFR L858R, MARIPOSA, Amivantamab, Lazertinib, 耐药机制, MET扩增, C797S, 二线PFS
Citation
Spigel DR, Nguyen D, Hayashi H, et al. Impact of first-line amivantamab-lazertinib vs osimertinib on second-line progression-free survival. AACR Annual Meeting 2026, Abstract LB474. OncoDaily / hmpgloballearningnetwork.com coverage (2026-04-23).
核心发现
MARIPOSA III期试验的事后分析（N=363进入二线治疗）：
耐药机制变化
一线 Amivantamab + Lazertinib vs 一线奥希替尼：
| 耐药机制 | Ami+Laz | 奥希替尼 |
|---|---|---|
| MET 扩增 | 3.4% | 13.1% |
| 继发EGFR突变 (C797S, L718X, G724X) | 1.4% | 7.6% |
| EGFR/MET非依赖性 (PI3K, RAS/RAF, 细胞周期, TP53/RB1) | 无显著增加 | — |
| 未知机制 | 68% | 49% |
二线PFS
- Ami+Laz 组：8.4个月
- 奥希替尼组：5.3个月
- HR 0.72 (95% CI 0.54-0.95, P=0.02)
按已知/未知耐药分层
- 已知耐药：二线PFS 4.6个月
- 未知耐药：二线PFS 7.4个月
- HR 0.63 (P=0.01) —— 能鉴定出耐药机制的患者预后更差
对妈妈的实践意义
- 妈妈已接受奥希替尼+化疗（FLAURA2模式）而非amivantamab+lazertinib。本研究的核心信息是：一线治疗选择会改变后续耐药谱。FLAURA2的耐药机制分析已显示奥希替尼+化疗也能降低继发EGFR突变和MET扩增率（分别为4%和9%），与Ami+Laz效果方向一致。
- MET扩增作为可干预耐药机制：如果进展后检测到MET扩增，赛沃替尼+奥希替尼已有中国Ⅲ期数据（SACHI试验），且在2026 CSCO指南中升为Ⅰ级推荐。
- 注意"未知耐药"的高比例（68-75%）：相当一部分患者的耐药机制通过血浆ctDNA无法鉴定，提示组织活检的重要性，尤其当临床怀疑SCLC转化时。
重要不确定性
- 事后分析（post-hoc），非预设终点
- 血浆ctDNA检测可能遗漏组织学转化和低ctDNA释放的耐药机制
- 样本量有限（226例有配对样本）
待问医生
- 妈妈进展后应做液体活检还是组织活检？如何提高耐药机制检出率？
- 如果检测到MET扩增，赛沃替尼联合方案在中国的可及性如何？