BH-30643：BlossomHill 新一代 OMNI-EGFR 抑制剂针对 C797S 耐药
类型: I/II期临床试验 / ASCO 2026 发表日期: 2026-05-21 入库日期: 2026-05-24 来源: BlossomHill Therapeutics 新闻稿 / ASCO 2026 Abstract 3014 / ClinicalTrials.gov (NCT06706076) 标签: EGFR C797S, T790M, 第四代EGFR-TKI, OMNI-EGFR, BH-30643, 脑转移, 大环类, 非共价
Citation
BlossomHill Therapeutics to Present Preliminary Results From Phase 1 Dose Escalation/Backfill Cohorts in Phase 1/2 SOLARA Trial of OMNI-EGFR Inhibitor, BH-30643, in Advanced EGFR-mutant NSCLC at the 2026 ASCO Annual Meeting. Press Release. 2026-05-21. ASCO 2026 Abstract 3014: First-in-human trial of BH-30643, a novel macrocyclic, non-covalent, mutant-selective OMNI-EGFR inhibitor, in EGFR-mutant NSCLC. ClinicalTrials.gov: NCT06706076
关键数据（Phase I 剂量递增/回填，SOLARA试验）
| 终点 | 结果 |
|---|---|
| 人群 | 重度经治 EGFR突变 NSCLC（含脑转移、C797S/T790M） |
| 设计 | 非共价、大环类、脑渗透、突变选择性 OMNI-EGFR 抑制剂 |
| 靶点谱 | 经典突变 + C797S（±T790M）+ 非典型突变 + ex20ins |
| 疗效（总体） | 确认缓解在多种EGFR基因型中观察到 |
| C797S突变 | 确认缓解（无论是否合并T790M、无论既往有无脑转移） |
| ctDNA清除 | C797S和T790M ctDNA强效清除，涵盖ex19del、L858R、G719X、ex20ins |
| ORR（无既往化疗） | ~50% |
| ORR（既往化疗） | ~39% |
| 安全性 | 高PK暴露下耐受性良好（具体数据ASCO 2026.6.2公布） |
Summary
BH-30643是BlossomHill Therapeutics开发的新型非共价大环类OMNI-EGFR抑制剂，与DZD6008（共价第四代TKI）互补但机制不同：
- 非共价: 不依赖C797共价结合，理论上对C797S突变仍有活性
- 大环类: 刚性结构提高选择性和结合稳定性
- 脑活性: 穿透血脑屏障，在脑转移患者中观察到缓解
- 广谱: 覆盖经典突变、C797S耐药、非典型突变、ex20ins——同时保留对野生型EGFR的低抑制（预期较低毒性）
2026年5月21日宣布将在ASCO 2026（6月2日口头报告）公布Phase I剂量递增/回填数据。关键信号：
- C797S人群确认缓解——这是目前临床需求最大的耐药人群之一
- ctDNA数据支持深度分子响应（C797S和T790M均清除）
- 疗效覆盖多种EGFR驱动突变背景（L858R、ex19del、G719X、ex20ins）
Phase I剂量扩展正在进行中，以确定推荐II期剂量。后续开发将优先聚焦C797S阳性耐药人群。
与其他第四代TKI的对比
| 药物 | 公司 | 机制 | 靶点 | 阶段 | 关键差异 |
|---|---|---|---|---|---|
| BH-30643 | BlossomHill | 非共价大环 | OMNI-EGFR (含C797S) | I/II | 非共价，不受C797S共价结合限制 |
| DZD6008 | Dizal | 共价 | C797X | I/II | 共价结合，针对C797X特异性 |
| Silevertinib (BDTX-1535) | Black Diamond | 共价 | 非经典EGFR + C797S | II | 主攻非经典突变一线，C797S为次要方向 |
| BLU-945 | Blueprint | 共价 | C797S ± T790M | 已终止 | — |
对妈妈的实践意义
- C797S耐药: C797S是奥希替尼耐药后最常见的on-target耐药机制之一。妈妈目前尚未出现C797S，但如果未来进展后NGS检测发现该突变，BH-30643将是重要候选药物。
- 脑转移: 已有脑转移经历，脑渗透性药物具有额外价值。
- 与其他第四代TKI互补: 如果DZD6008（共价）因C797S的特定构型（如与T790M呈cis构型）效果不佳，BH-30643的非共价机制可能提供替代路径。
- 时间线: I/II期早期阶段，距获批至少3-4年。但作为ASCO 2026口头报告，说明该领域认可度较高。
- 不确定性: 具体ORR、mPFS、安全性细节需等待ASCO 2026.6.2完整报告。样本量目前未知。非共价抑制剂的长期耐药模式尚未明确。
关注点
- ASCO 2026.6.2 口头报告（Rapid Oral Abstract Session, 9:45-11:15 AM CDT）
- Phase I剂量扩展结果（将确定RP2D）
- 后续是否启动C797S阳性NSCLC注册性试验