依沃西单抗 (Ivonescimab)：PD-1/VEGF 双特异性抗体——EGFR突变NSCLC TKI耐药后首个免疫治疗突破
类型: 药物审批 + III期临床试验 发表日期: 2026-01 (FDA BLA受理); 2026-05-31 (HARMONi-6 ASCO 2026全体会议; Lancet同步发表) 入库日期: 2026-06-05 来源: JAMA / The Lancet / Akeso Inc / Summit Therapeutics / ASCO 2026 标签: EGFR L858R, 依沃西单抗, Ivonescimab, AK112, PD-1/VEGF双抗, 奥希替尼耐药, HARMONi-A, HARMONi, NMPA, FDA BLA, PDUFA
Citation
- Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial (HARMONi-A). JAMA. 2024;332(7):561-570. DOI: 10.1001/jama.2024.10613. PMID: 41538151.
- Goldman J, et al. Ivonescimab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC after third-generation EGFR TKI (HARMONi). Presented at WCLC 2025 (IASLC).
- Lu S, et al. Ivonescimab plus chemotherapy vs tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous NSCLC (HARMONi-6): interim OS analysis. Lancet 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00966-9. ASCO 2026 Plenary Session.
- Akeso Inc. HARMONi-A final OS analysis (SITC 2025 LBA). Median OS 16.8 vs 14.1 mo, HR 0.74, p=0.019.
- ClinicalTrials.gov: NCT05184712 (HARMONi-A), NCT06396065 (HARMONi global).
药物机制
Ivonescimab（依沃西单抗，AK112/SMT112）是全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体。通过单一分子同时阻断PD-1免疫检查点和VEGF血管生成信号，设计上PD-1亲和力在VEGF存在时协同增强。与PD-1单抗+抗VEGF单抗（如atezolizumab+bevacizumab）分开给药的"拼盘"策略不同，双抗设计理论上可提供更强的协同效应和更低的出血风险——这在历史上抗VEGF药物（如bevacizumab）禁用于鳞状NSCLC的背景下尤为重要。
关键数据
HARMONi-A（中国III期，322例，EGFR突变非鳞NSCLC，TKI耐药后）
| 终点 | Ivonescimab + 化疗 | 安慰剂 + 化疗 | HR (95% CI) |
|---|---|---|---|
| mPFS | 7.1个月 | 4.8个月 | 0.46 (0.34-0.62), p<0.001 |
| mOS (最终分析) | 16.8个月 | 14.1个月 | 0.74 (0.58-0.95), p=0.019 |
| ORR | 50.6% | 35.4% | p=0.006 |
- 中位随访32.5个月（最终OS分析）
- 三代TKI耐药亚组：PFS HR 0.48
- 脑转移亚组：PFS HR 0.40，OS HR 0.61
- L858R亚组：OS HR 0.60（19del亚组：OS HR 0.83）
HARMONi（全球III期，438例，三代EGFR-TKI耐药后）
| 终点 | Ivonescimab + 化疗 | 安慰剂 + 化疗 | HR (95% CI) |
|---|---|---|---|
| mPFS | 6.8个月 | 4.4个月 | 0.52 (0.41-0.66), p<0.001 |
| mOS (最终分析) | 16.8个月 | 14.0个月 | 0.79 (0.62-1.01), p=0.057 |
| ORR | 44.7% | 34.2% | — |
- 38%患者来自北美/欧洲，24.7%基线有脑转移
- 全球OS HR未达统计学显著性（p=0.057），但趋势有利
HARMONi-6（中国III期，532例鳞状NSCLC一线，2026 ASCO全体会议 + Lancet同步发表）
| 终点 | Ivonescimab + 化疗 | Tislelizumab + 化疗 | HR (95% CI) |
|---|---|---|---|
| mPFS | 11.1个月 | 6.9个月 | 0.60, p<0.0001 |
| mOS | 27.9个月 | 23.7个月 | 0.66 (0.50-0.87), p=0.0017 |
| 24个月OS率 | 64.7% | 48.6% | — |
审批与可及性
- 中国NMPA批准：2024年5月，联合化疗用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非鳞NSCLC
- 中国医保：2024年11月纳入国家医保目录（NRDL），2025年1月起执行
- 美国FDA BLA：Summit Therapeutics于2025年Q4提交，2026年1月受理
- PDUFA日期：2026年11月14日
- 全球III期HARMONi-3（ivonescimab+化疗 vs pembrolizumab+化疗，鳞状+非鳞状NSCLC一线）正在进行
安全性
- 主要≥3级AE以化疗相关为主（贫血、中性粒细胞减少）
- ≥3级免疫相关AE：6.2% vs 2.5%（HARMONi-A）
- ≥3级出血事件：3% vs 1%（HARMONi-6鳞癌中），远低于历史bevacizumab数据
- 整体安全性可控，无新的安全性信号
对妈妈的实践意义
- 高度相关的后线选择：妈妈已接受奥希替尼+铂/培美曲塞治疗。若疾病进展，ivonescimab是中国已获批、已入医保的后线方案——这是目前唯一在EGFR突变NSCLC TKI耐药后同时显示PFS和OS双重获益的免疫治疗。
- L858R亚组数据有利：HARMONi-A L858R亚组OS HR 0.60，提示妈妈所属的L858R人群可能从该方案中获益。
- 脑转移活性：脑转移亚组PFS HR 0.40、OS HR 0.61，颅内活性数据支持。
- 与PD-1单抗+化疗的区别：既往KEYNOTE-789、CheckMate 722、ORIENT-31等PD-1/PD-L1+化疗在EGFR突变NSCLC中的III期试验均以失败告终（PFS或OS未达统计学意义）。ivonescimab作为PD-1/VEGF双抗，其独特机制可能解释了为何能在该人群中取得突破——VEGF阻断可能改善了EGFR突变肿瘤的免疫微环境。
- 中国可及性优势：NMPA已批、NRDL已纳入，可及性远优于进口竞品。
- 美国PDUFA（2026-11-14）：如果在美国获批，将为全球标准治疗格局带来重要变化。
不确定性
- HARMONi（全球III期）OS HR 0.79未达统计学显著性（p=0.057），西方人群的生存获益幅度小于中国人群（HARMONi-A OS HR 0.74, p=0.019）。可能原因包括人群差异、后续治疗交叉等。
- 脑转移患者数据来自亚组分析，非专门设计。
- 妈妈的具体情况（如MET扩增、小细胞转化等耐药机制）会影响ivonescimab的适用性——应在耐药后重新活检/液体活检后再评估。
Watch terms
- Ivonescimab / AK112 / SMT112 / 依沃西单抗
- HARMONi-A / HARMONi
- PD-1/VEGF bispecific antibody
- EGFR TKI resistance immunotherapy
- PDUFA November 14 2026